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L'aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation, somnolence, syncope, vision trouble, diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo étaient l'akathisie et les nausées, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l'aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

L'incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement par aripiprazole est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau est basé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/ou l'utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe et fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu'ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'" indéterminée ".

Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Neutropénie Thrombopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique (par exemple réaction anaphylactique, angioedème comprenant langue gonflée, œdème de la langue, œdème du visage, prurit allergique ou urticaire) Affections endocriniennes Hyperprolactinémie Prolactinémie diminuée Coma diabétique hyperosmolaire Acidocétose diabétique Troubles du métabolisme et de la nutrition Diabète Hyperglycémie Hyponatrémie Anorexie Affections psychiatriques Insomnie Anxiété Impatiences Dépression Hypersexualité Tentative de suicide, idées suicidaires, suicide (voir rubrique 4.4.) Pathologie du jeu Trouble du contrôle des impulsions Hyperphagie boulimique Achats compulsifs Automatisme ambulatoire Agression Agitation Nervosité Affections du système nerveux Akathisie Trouble extrapyramidal Tremblement Céphalée Sédation Somnolence Sensation vertigineuse Dyskinésie tardive Dystonie Syndrome des jambes sans repos Syndrome malin des neuroleptiques Convulsion grand mal Syndrome sérotoninergique Trouble de la parole Affections oculaires Vision trouble Diplopie Photophobie Crise oculogyre Affections cardiaques Tachycardie Mort subite inexpliquée Torsades de pointes Arythmie ventriculaire Arrêt cardiaque Bradycardie Affections vasculaires Hypotension orthostatique Thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) Hypertension Syncope Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hoquet Pneumonie de déglutition Laryngospasme Spasme oropharyngé Affections gastro-intestinales Constipation Dyspepsie Nausée Ptyalisme Vomissement Pancréatite Dysphagie Diarrhée Gêne abdominale Gêne de l'estomac Affections hépatobiliaires Insuffisance hépatique Hépatite Ictère Affections de la peau et du tissus sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Hyperhidrose Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) Affections musculo-squelettiques et systémiques Rhabdomyolyse Myalgie Raideur Affections du rein et des voies urinaires Incontinence urinaire Rétention urinaire Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Syndrome de sevrage de drogue ou de médicament du nouveau-né (voir rubrique 4.6) Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Trouble de la thermorégulation (par exemple hypothermie, fièvre) Douleur thoracique Œdème périphérique Investigations Poids diminué Gain pondéral Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Gamma-glutamyltransférase augmentée Phosphatase alcaline augmentée QT prolongé Glucose sanguin augmentée Hémoglobine glycosylée augmentée Fluctuation du glucose sanguin Créatine phosphokinase augmentée

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par aripiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude clinique de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et 17,6 % chez les patients traités par lithium. Dans l'étude clinique contrôlée versus placebo à long terme de 26 semaines de phase de maintenance, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par le placebo.

ABILIFY est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgé de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1). ABILIFY est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusqu'à 12 semaines (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui s'ajoutent à ceux de l'aripiprazole, telle que la sédation (voir rubrique 4.8). La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de l'aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement du QT ou un déséquilibre électrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur l'aripiprazole La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif. L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs. Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6 Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent. Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4 Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées (voir rubrique 4.2). À l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être réaugmentée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple l'escitalopram) et d'aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations plasmatiques d'aripiprazole peuvent être attendues. Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4 Après l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, et d'aripiprazole oral à des patients atteints de schizophrénie ou de troubles psychotiques, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont respectivement diminué de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont respectivement diminué de 69 % et 71 % après l'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul. La dose d'aripiprazole doit être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. L'administration concomitante d'aripiprazole et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, efavirenz, névirapine et le millepertuis) est susceptible d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. À l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée. Valproate et lithium Lorsque du valproate ou du lithium ont été administrés en association à l'aripiprazole, aucune variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole n'a été observée et aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avec l'aripiprazole. Effets potentiels de l'aripiprazole sur les autres médicaments Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 mg/jour à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3- methoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (omeprazole) et du CYP3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine. Syndrome sérotoninergique Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant être liés à un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRS/IRSNA) ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 % à une posologie de 10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troubles bipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients âgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de 28,0 % chez les filles (< 3 ng/mL) et de 53,3 % chez les garçons (< 2 ng/mL).

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs, l'hyperphagie boulimique et l'alimentation compulsive peuvent se manifester chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Ne prenez jamais ABILIFY • si vous êtes allergique à l'aripiprazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1.

Grossesse Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées ; cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a pas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le développement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus. Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8). Allaitement L'aripiprazole/ses métabolites sont excrêtés dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour interrompre/s'abstenir du traitement par aripiprazole en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction.

4.2 Posologie et mode d'administration Posologie Adultes Schizophrénie : la posologie initiale recommandée d'ABILIFY est de 10 mg/jour ou 15 mg/jour avec une posologie d'entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 mg/jour à 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommandée pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg. Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez des patients traités par aripiprazole en monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologie quotidienne peut être adaptée, une réduction de dose pourra être considérée en fonction de l'état clinique du patient. Population pédiatrique La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la dose recommandée de ABILIFY est de 10 mg/jour administré lors d'un schéma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/mL) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 mg/jour à 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plus élevée. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus : la dose recommandée de ABILIFY est de 10 mg/jour administré en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/mL) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin de contrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à une augmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables significatifs incluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à 10 mg/jour doivent être utilisées pour des cas exceptionnels et associées à une surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développer des événements indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommandée chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité et l'efficacité de ABILIFY chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette : la sécurité et l'efficacité d'ABILIFY chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite. Populations particulières Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Patients âgés La sécurité et l'efficacité d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Sexe Aucune adaptation posologique n'est requise chez la femme par rapport à l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs Aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme d'aripiprazole (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques liés aux interactions Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5). Mode d'administration ABILIFY est à utiliser par voie orale. Les comprimés orodispersibles ou la solution buvable d'ABILIFY peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d'ABILIFY (voir rubrique 5.2).