Pradaxa 110mg Caps Dur 180

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Risque hémorragique Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement. Chez l'adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique, à savoir l'idarucizumab, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l'administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (voir également rubrique 4.9). Dans des études cliniques, le dabigatran étexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (≥ 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D'autres facteurs de risque (voir également tableau 4) comprennent l'administration concomitante d'antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une œsophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-œsophagien. Facteurs de risque Le tableau 4 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique. Tableau 4 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique Facteur de risque Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques Âge ≥ 75 ans Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran Majeur : • Insuffisance rénale modérée chez les patients adultes (ClCr 30-50 mL/min) • Inhibiteurs puissants de la P-gp (voir rubriques 4.3 et 4.5) • Traitement concomitant avec un inhibiteur faible à modéré de la P-gp (par exemple, amiodarone, vérapamil, quinidine et ticagrélor ; voir rubrique 4.5) Mineur : • Faible poids (< 50 kg) chez les patients adultes Interactions pharmacodynamiques (voir rubrique 4.5) • AAS et autres antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel • AINS • ISRS ou IRSNA • Autres médicaments susceptibles d'altérer l'hémostase Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers • Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation • Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes • Biopsie récente, traumatisme majeur • Endocardite bactérienne • Œsophagite, gastrite ou reflux gastro-œsophagien Peu de données sont disponibles chez les patients adultes pesant moins de 50 kg (voir rubrique 5.2). L'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubrique 4.5). Précautions et prise en charge du risque hémorragique Pour la prise en charge des complications hémorragiques, voir également rubrique 4.9. Évaluation du profil bénéfice/risque L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique 4.5), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement. Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (voir rubrique 5.1), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement. Surveillance clinique étroite Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir tableau 4 ci�dessus). Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (voir rubrique 4.5). Arrêt du dabigatran étexilate Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. En cas de survenue d'une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l'origine des saignements recherchée et l'utilisation de l'agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons L'administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies. Analyse des paramètres de coagulation Bien que, d'une façon générale, l'utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine, la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1) en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l'INR (international normalised ratio) n'est pas fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l'INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée. Le tableau 5 montre les valeurs seuils, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (voir rubrique 5.1). Tableau 5 : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Test (valeur à l'état résiduel) Indication Prévention des AVC/ES liés à la FA et TVP/EP TT dilué [ng/mL] > 200 ECT [x fois la limite supérieure de la normale] > 3 TCA [x fois la limite supérieure de la normale] > 2 INR Ne doit pas être pratiqué Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire. Actes chirurgicaux et interventions Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d'interventions chirurgicales. Les patients peuvent poursuivre le dabigatran étexilate lors d'une cardioversion. Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.2). Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée. Urgence chirurgicale ou procédures urgentes Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue. Chirurgie/ interventions en urgence différée Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention. Chirurgie programmée Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant avant l'intervention doit être envisagé. Le tableau 6 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes. Tableau 6 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes. Fonction rénale (ClCr en mL/min) Demi-vie estimée (heures) Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure Risque standard ≥ 80 ~ 13 2 jours avant 24 heures avant ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 jours avant 1-2 jours avant ≥ 30-< 50 ~ 18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures) Le tableau 7 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques. Tableau 7 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques Fonction rénale (DFGe en mL/min/1,73 m2 ) Le dabigatran doit être arrêté avant une chirurgie programmée

80 24 heures avant 50 – 80 2 jours avant < 50 Ces patients n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.3). Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète. Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients. Phase post-opératoire Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris/débuté dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie. Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition (voir tableau 4) doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1). Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence. Insuffisance hépatique Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de dabigatran étexilate n'est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3). Interaction avec les inducteurs de la P-gp Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2). Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Patients atteints de cancer évolutif Les données sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées. Population pédiatrique très spécifique Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption), l'utilisation d'un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée.

Prévention des thromboembolique veineuse

Accident cérébrovasculaire et embolie systémique

• Antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'embolie systémique
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %
• Insuffisance cardiaque symptomatique, classe >= 2 New York Heart Association (NYHA)
• 75 ans ou plus
• 65 ans ou plus en association avec un diabète mellitus, une coronaropathie ou de l'hypertension artérielle

Chaque gélule contient 110 mg de dabigatran étexilate (sous forme de mésilate).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec des transporteurs Le dabigatran étexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la P-gp (voir tableau 7) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran. Bien que non définie spécifiquement, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Des diminutions de la posologie peuvent être nécessaires en cas d'association avec certains inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1). Tableau 7 : Interactions avec des transporteurs Inhibiteurs de la P-gp Utilisation concomitante contre-indiquée (voir rubrique 4.3) Kétoconazole Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran respectivement de 2,38 fois et de 2,35 fois après une dose orale unique de 400 mg, et respectivement de 2,53 fois et 2,49 fois après des doses orales multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour. Dronédarone Lorsque le dabigatran étexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les valeurs totales de l'ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran ont augmenté d'environ 2,4 fois et 2,3 fois respectivement, après administration multiple de dronédarone à 400 mg deux fois par jour, et d'environ 2,1 fois et 1,9 fois respectivement, après une dose unique de 400 mg. Itraconazole, ciclosporine Compte tenu des résultats in vitro, un effet similaire à celui obtenu avec le kétoconazole peut être attendu. Glécaprévir/ pibrentasvir L'utilisation concomitante de dabigatran etexilate avec l'association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (inhibiteurs de la P-gp) augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque de saignement. Utilisation concomitante non recommandée Tacrolimus Il a été observé avec le tacrolimus, in vitro, un niveau d'inhibition de la P-gp similaire à celui observé avec l'itraconazole et la ciclosporine. Aucune étude clinique n'a été menée avec le dabigatran étexilate associé au tacrolimus. Cependant, des données cliniques limitées avec un autre substrat de la P-gp (évérolimus) suggèrent que l'inhibition de la P-gp par le tacrolimus est plus faible que celle observée avec des inhibiteurs puissants de la P-gp. Prudence à exercer en cas d'utilisation concomitante (voir rubriques 4.2 et 4.4) Vérapamil Lorsque le dabigatran étexilate (150 mg) a été co-administré à du vérapamil par voie orale, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont été augmentées mais l'amplitude de cette modification diffère en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil (voir rubriques 4.2 et 4.4). La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran étexilate (augmentation de la Cmax d'environ 2,8 fois et de l'ASC d'environ 2,5 fois). L'effet a été progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée (augmentation de la Cmax d'environ 1,9 fois et de l'ASC d'environ 1,7 fois) ou lors de l'administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cmax d'environ 1,6 fois et de l'ASC d'environ 1,5 fois). Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2 heures après la prise de dabigatran étexilate (augmentation de la Cmax d'environ 1,1 fois et de l'ASC d'environ 1,2 fois). Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures. Amiodarone Lors de l'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'une dose unique de 600 mg d'amiodarone par voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la Cmax du dabigatran ont respectivement augmenté d'environ 1,6 fois et 1,5 fois. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une interaction persiste pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone (voir rubriques 4.2 et 4.4). Quinidine La quinidine a été administrée à la dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à une dose totale de 1 000 mg. Le dabigatran étexilate a été donné deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le 3e jour avec ou sans quinidine. L'ASCτ,ss et la Cmax,ss du dabigatran étaient augmentées en moyenne respectivement de 1,53 fois et 1,56 fois avec l'utilisation concomitante de quinidine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Clarithromycine Lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en même temps que le dabigatran étexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ 1,19 fois et de la Cmax d'environ 1,15 fois a été observée. Ticagrélor Lorsqu'une dose unique de 75 mg de dabigatran étexilate a été administrée simultanément avec une dose de charge de 180 mg de ticagrélor, l'ASC et la Cmax du dabigatran ont augmenté respectivement de 1,73 fois et 1,95 fois. Après des doses multiples de ticagrélor de 90 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition au dabigatran est respectivement de 1,56 fois et 1,46 fois pour la Cmax et l'ASC. Une administration concomitante d'une dose de charge de 180 mg de ticagrélor et de 110 mg de dabigatran étexilate (à l'état d'équilibre) augmente les valeurs d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran respectivement de 1,49 fois et 1,65 fois, par rapport au dabigatran étexilate administré seul. Quand une dose de charge de 180 mg de ticagrélor est donnée 2 heures après l'administration de 110 mg de dabigatran étexilate (à l'état d'équilibre), l'augmentation des valeurs d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran se réduit à 1,27 fois et 1,23 fois respectivement, par rapport au dabigatran étexilate administré seul. Cette prise décalée est recommandée pour démarrer l'administration de ticagrélor avec une dose de charge. L'administration concomitante de 90 mg de ticagrélor 2 fois par jour (dose d'entretien) et de 110 mg de dabigatran étexilate augmente les valeurs ajustées d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran de respectivement 1,26 fois et 1,29 fois, par rapport au dabigatran étexilate administré seul. Posaconazole Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque le dabigatran étexilate est administré de façon concomitante au posaconazole. Inducteurs de la P-gp Utilisation concomitante devant être évitée tels que Rifampicine, Millepertuis (Hypericum perforatum), Carbamazépine ou Phénytoïne L'administration concomitante devrait entraîner une diminution des concentrations de dabigatran. Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5 et 67 %. Au 7e jour d'arrêt du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entraînant une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité n'a été observée après 7 jours de plus. Inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir Utilisation concomitante non recommandée tels que Ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase Ils ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec le dabigatran étexilate. Substrat de la P-gp Digoxine Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de dabigatran étexilate et de digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran n'ont été observés. Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires Il n'existe aucune expérience ou seulement une expérience limitée avec les traitements suivants, susceptibles d'augmenter le risque hémorragique lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec le dabigatran étexilate : anticoagulants tels que les héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, antivitamines K, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.3) et antiagrégants plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrélor, le dextran et la sulfinpyrazone (voir rubrique 4.4). Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le dabigatran étexilate a été évalué dans des essais cliniques menés chez approximativement 64 000 patients au total, parmi lesquels environ 35 000 patients ont reçu le dabigatran étexilate.

Les événements les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenus chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.

Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à une invalidité, à une menace du pronostic vital, voire même au décès.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau 10 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 10 : Effets indésirables

Système classe organe/terme préférentiel Fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution de l'hémoglobinémie Fréquent Anémie Peu fréquent Diminution de l'hématocrite Peu fréquent Thrombopénie Rare Neutropénie Fréquence indéterminée Agranulocytose Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire Hypersensibilité médicamenteuse Peu fréquent Réaction anaphylactique Rare Angio-œdème Rare Urticaire Rare Rash Rare Prurit Rare Bronchospasme Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux Hémorragie intracrânienne Rare

Affections vasculaires Hématome Peu fréquent Hémorragie de la plaie Peu fréquent Hémorragie Rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Peu fréquent Hémoptysie Rare

Affections gastro-intestinales Hémorragie gastro-intestinale Peu fréquent Douleurs abdominales Peu fréquent Diarrhée Fréquent Dyspepsie Fréquent Nausée Fréquent Hémorragie rectale Peu fréquent Hémorragie hémorroïdaire Fréquence indéterminée Ulcère gastro-intestinal, incluant l'ulcère de l'œsophage

Fréquence indéterminée

Gastro-œsophagite Peu fréquent Reflux gastro-œsophagien Fréquent Vomissements Fréquent Dysphagie Peu fréquent

Affections hépatobiliaires Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique

Fréquence indéterminée

Augmentation de l'alanine aminotransférase

Peu fréquent

4.3 Contre-indications • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 • Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) chez l'adulte • DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 chez les patients pédiatriques • Saignement évolutif cliniquement significatif • Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale • Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), administration d'une HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ou administration d'une HNF pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.5) • Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie • Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, la dronédarone et l'association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5) • Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1)

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Pradaxa. Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue. Allaitement Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pradaxa. Fertilité Aucune donnée disponible chez l'être humain. Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5 fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. À des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des fœtus et de la viabilité embryofœtale ainsi qu'une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Adultes

• Première dose: une seule gélule 1 - 4 h après l'opération
• Ensuite, 2 gélules 1 x par jour
• Durée totale du traitement
  • 10 jours en cas de prothèse totale du genou
  • 28 à 35 jours en cas de prothèse totale de la hanche
  • Une adaptation de la dose est indiquée en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés (voir 75 mg)
  • 1 gélule de 110 mg, 2 x /jour chez les patients
  • de 80 ans ou plus
  • qui prennent simultanément du vérapamil
  • Selon l'évaluation individuelle 1 gélule de 110 ou de 150 mg, 2 x /jour chez les patients
  • de 75 à 80 ans si le risque thromboembolique est faible et le risque hémorragique élevé
  • avec une insuffisance rénale modérée
  • avec une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien
  • avec un risque augmenté de saignement

Mode d'administration

• Avaler les gélules en entier avec de l'eau, avec ou sans aliments
• Ne pas ouvrir les gélules, car cela peut augmenter le risque de saignement