Tobi Podhaler Pulv Inhal Caps 224 (4 X 56)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Ototoxicité Une ototoxicité, se manifestant à la fois sous forme d'une toxicité auditive (perte auditive) et vestibulaire, a été rapportée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut se manifester par des vertiges, une ataxie ou des étourdissements. Les acouphènes pouvant être un prodrome d'ototoxicité, l'apparition de ce symptôme doit faire l'objet d'une attention particulière. Une perte auditive et des acouphènes ont été rapportés par des patients dans les études cliniques menées avec TOBI Podhaler (voir rubrique 4.8). TOBI Podhaler doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Chez les patients avec signe de troubles auditifs, ou chez les patients présentant un risque de prédisposition, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant d'initier le traitement par TOBI Podhaler. Risque d'ototoxicité en raison de mutations de l'ADN mitochondrial Des cas d'ototoxicité due aux aminosides ont été observés chez des patients présentant certaines mutations du gène ARNr 12S codé au niveau mitochondrial (MT-RNR1), en particulier la mutation m.1555A>G. L'ototoxicité est survenue chez certains patients malgré des concentrations sériques d'aminosides dans la plage recommandée. En cas d'antécédents maternels connus d'ototoxicité due à la prise d'aminosides ou de mutation connue de l'ADN mitochondrial chez le patient, il peut s'avérer nécessaire d'envisager des traitements autres que les aminosides, à moins que la gravité de l'infection et le manque de traitements alternatifs sûrs et efficaces l'emportent sur le risque de perte auditive irréversible. Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par TOBI Podhaler, le médecin devra envisager un examen de l'audition. Voir également " Surveillance des concentrations sériques de tobramycine " ci-après. Néphrotoxicité Une néphrotoxicité a été rapportée avec l'utilisation d'aminosides par voie parentérale. Aucune néphrotoxicité n'a été observée au cours des études cliniques menées avec TOBI Podhaler, cependant une insuffisance rénale aigüe (IRA) a été rapportée après commercialisation avec l'utilisation de tobramycine inhalée (voir rubrique 4.8). TOBI Podhaler doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale. La fonction rénale initiale doit être évaluée. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être de nouveau mesurés après 6 cycles complets de traitement par TOBI Podhaler. Voir également la rubrique 4.2 et " Surveillance des concentrations sériques de tobramycine " ci�après. Surveillance des concentrations sériques de tobramycine Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'oto- ou de néphrotoxicité chez un patient traité par TOBI Podhaler, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml. Des concentrations sériques supérieures à 12 µg/ml sont associées à une toxicité de la tobramycine et le traitement doit être interrompu si les concentrations dépassent ce seuil. La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement surveillée à l'aide de méthodes validées. Le prélèvement de sang par piqûre au doigt est déconseillé en raison du risque de contamination de l'échantillon. Bronchospasme Un bronchospasme peut survenir avec l'inhalation de médicaments et des cas ont été rapportés avec TOBI Podhaler lors des études cliniques. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié. La première dose de TOBI Podhaler doit être administrée sous surveillance, après utilisation d'un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) doit être mesuré avant et après l'inhalation de TOBI Podhaler. En cas d'apparition de signes d'un bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices associés à la poursuite de l'utilisation de TOBI Podhaler sont supérieurs aux risques pour le patient. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par TOBI Podhaler doit être interrompu. Toux Des cas de toux ont été rapportés lors de l'utilisation de TOBI Podhaler dans les études cliniques. Sur la base des données d'essai clinique, la poudre pour inhalation TOBI Podhaler a été associée à un taux de toux plus élevé que la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur (TOBI). La toux était indépendante du bronchospasme. Les enfants de moins de 13 ans sont plus susceptibles de présenter une toux lorsqu'ils sont traités par TOBI Podhaler que les sujets plus âgés. En cas de persistance de la toux induite par le traitement par TOBI Podhaler, le médecin doit envisager la possibilité d'utiliser une solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur autorisée comme traitement alternatif. Si la toux reste inchangée, d'autres antibiotiques doivent être envisagés. Hémoptysie L'hémoptysie est une complication de la mucoviscidose et elle est plus fréquente chez les adultes. Les patients présentant une hémoptysie (> 60 ml) ayant été exclus des études cliniques, aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de TOBI Podhaler chez ces patients. Ceci devra être pris en compte avant de prescrire TOBI Podhaler, étant donné que la poudre pour inhalation TOBI Podhaler a été associée à un taux de toux plus élevé (voir ci-dessus). L'utilisation de TOBI Podhaler chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée ou poursuivie que si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie. Autres précautions Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou tout autre médicament modifiant l'excrétion rénale tel que les diurétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée en tenant compte du risque de toxicité cumulée. Cela inclut la surveillance des concentrations sériques de tobramycine. Chez les patients avec un risque de prédisposition en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de la fonction rénale et de l'audition avant d'initier le traitement par TOBI Podhaler. Voir également " Surveillance des concentrations sériques de tobramycine " ci-dessus. TOBI Podhaler doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels qu'une myasthénie ou une maladie de Parkinson. Les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur la fonction neuromusculaire. Le développement de P. aeruginosa résistantes aux antibiotiques et d'une surinfection avec d'autres pathogènes représentent des risques potentiels associés à l'antibiothérapie. Au cours des essais cliniques, à partir de souches de P. aeruginosa testées, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) des aminosides pour certains patients traités par TOBI Podhaler. Les augmentations de la CMI observées ont été en grande partie réversibles au cours des périodes sans traitement. Il existe un risque théorique que les patients traités par TOBI Podhaler développent à long terme des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine par voie intraveineuse (voir rubrique 5.1). Le développement d'une résistance au cours du traitement par la tobramycine inhalée peut limiter les options thérapeutiques lors d'exacerbations aiguës ; ceci doit être surveillé. Données concernant les différents groupes d'âge Dans une étude de 6 mois (3 cycles de traitement) de TOBI Podhaler versus la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur, ayant inclus une majorité de patients adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à P. aeruginosa, déjà traités par la tobramycine, la diminution de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations a été similaire dans les différents groupes d'âge des deux bras de l'étude ; toutefois l'augmentation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été plus importante chez les plus jeunes (6 - < 20 ans) que chez les adultes (20 ans et plus) dans les deux bras de l'étude. (voir également en rubrique 5.1 le profil de réponse de TOBI Podhaler comparé à celui de la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur). Les patients adultes ont eu tendance à arrêter le traitement par TOBI Podhaler plus souvent pour des raisons de tolérance que ceux traités par la solution pour inhalation par nébuliseur. (voir également la rubrique 4.8). En cas de détérioration clinique évidente de la fonction pulmonaire, un traitement anti-pseudomonal supplémentaire ou alternatif devra être envisagé. Les bénéfices observés sur la fonction pulmonaire et la suppression de P. aeruginosa doivent être évalués en fonction de la tolérance de TOBI Podhaler par le patient. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) inférieur à 25 % ou supérieur à 80 % de la valeur théorique, ou les patients infectés par Burkholderia cepacia.

Infections pulmonaires chroniques

Chaque gélule contient 28 mg de tobramycine.

Contient du 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), du chlorure de calcium et de l'acide sulfurique (pour ajustement du pH).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec TOBI Podhaler. Au vu du profil d'interactions de la tobramycine après administration intraveineuse et par aérosol, l'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI Podhaler avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets néphrotoxiques ou ototoxiques n'est pas recommandée. L'utilisation concomitante de TOBI Podhaler avec des diurétiques (tels que l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol par voie intraveineuse) n'est pas recommandée. Ces molécules sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations sériques et tissulaires d'antibiotiques. Voir également l'information sur l'utilisation antérieure ou concomitante d'aminosides systémiques et de diurétiques à la rubrique 4.4. Des cas d'augmentation du potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale ont été rapportés avec les médicaments suivants : - amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque d'augmentation de la néphrotoxicité) ; - dérivés du platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité) ; - anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires). Dans les études cliniques, les patients recevant TOBI Podhaler ont continué à prendre de la dornase alfa, des bronchodilatateurs, des corticoïdes inhalés et des macrolides et aucune interaction avec ces médicaments n'a été identifiée.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d'emploi Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l'étude clinique principale de sécurité contrôlée, avec TOBI Podhaler versus la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une infection à P. aeruginosa ont été une toux, une toux productive, une fièvre, une dyspnée, des douleurs oropharyngées, une dysphonie et une hémoptysie. Dans l'étude avec TOBI Podhaler contrôlée versus placebo, les effets indésirables dont la fréquence rapportée a été plus élevée avec TOBI Podhaler qu'avec le placebo ont été des douleurs laryngopharyngées, une dysgueusie et une dysphonie. Les effets indésirables rapportés avec TOBI Podhaler ont été, dans leur grande majorité, d'intensité légère ou modérée et leur intensité n'a apparemment pas été différente entre les cycles ou entre l'ensemble de l'étude et les périodes avec traitement. Tableau de synthèse des effets indésirables Les effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 sont listés par classe de systèmes d'organes selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Par ailleurs, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable s'appuie sur la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 ; <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences mentionnées dans le Tableau 1 sont basées sur les taux de notification de l'étude contrôlée versus comparateur actif. Tableau 1 Effets indésirables Effets indésirables Catégorie de fréquence Affections de l'oreille et du labyrinthe Perte auditive Fréquent Acouphènes Fréquent Affections vasculaires Hémoptysie Très fréquent Epistaxis Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Très fréquent Dysphonie Très fréquent Toux productive Très fréquent Toux Très fréquent Respiration sifflante Fréquent Râles Fréquent Gêne thoracique Fréquent Congestion nasale Fréquent Bronchospasme Fréquent Aphonie Fréquent Expectorations teintées Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales Douleurs oropharyngées Très fréquent Vomissements Fréquent Diarrhées Fréquent Irritation pharyngée Fréquent Nausée Fréquent Dysgueusie Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée Fréquent Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Douleur thoracique musculo-squelettique Fréquent Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aigüe (IRA) Fréquence indéterminée Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre Très fréquent Malaise Fréquence indéterminée Description de certains effets indésirables La toux a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les deux études cliniques. Aucune association n'a toutefois été observée, dans l'une ou l'autre des études cliniques, entre l'incidence du bronchospasme et la toux. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, un examen de l'audition a été réalisé dans certains centres, représentant environ le quart de la population étudiée. Quatre patients du groupe traité par TOBI Podhaler ont présenté une diminution significative de l'audition, qui a été transitoire chez trois patients et persistante dans un cas. Dans l'étude en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, les patients âgés de 20 ans et plus ont eu tendance à arrêter le traitement par TOBI Podhaler plus souvent que ceux traités par la solution pour inhalation par nébuliseur ; les arrêts du traitement en raison d'événements indésirables ont représenté environ la moitié des arrêts du traitement avec chaque forme pharmaceutique. Chez les enfants âgés de moins de 13 ans, les arrêts du traitement ont été plus fréquents dans le groupe traité par la solution pour inhalation par nébuliseur TOBI alors que chez les patients âgés de 13 à 19 ans, les taux d'arrêt du traitement ont été similaires avec les deux formes pharmaceutiques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

3 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active et à tout aminoside, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

37 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TOBI Podhaler Ne prenez jamais TOBI Podhaler • si vous êtes allergique à la tobramycine, à tout antibiotique de la famille des aminosides ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous êtes dans cette situation, ne prenez pas TOBI Podhaler et parlez-en à votre médecin. Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine par inhalation chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique 5.3). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. L'exposition systémique après inhalation de TOBI Podhaler est très faible, toutefois TOBI Podhaler ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire lorsque les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques pour le fœtus. Les patientes qui utilisent TOBI Podhaler pendant la grossesse, ou qui débutent une grossesse en cours de traitement par TOBI Podhaler, doivent être informées des risques encourus par le fœtus. Allaitement La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. La quantité de tobramycine excrétée dans le lait maternel humain après administration par inhalation n'est pas connue, toutefois il est estimé qu'elle est très faible compte tenu de la faible exposition systémique. En raison du potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez le nouveau-né et le nourrisson, il convient soit d'arrêter l'allaitement soit d'interrompre le traitement par TOBI Podhaler, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Fertilité Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3).

Adultes et enfants > 6 ans

• 4 gélules, 2 x par jour pendant 28 jours
• TOBI Podhaler est pris en cycles alternés de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement
• Intervalle entre les 2 administrations: le plus proche possible de 12 h et min. 6 h
• En cas d'oubli
  • si la prochaine dose est dans 6 h ou plus: prendre la dose oubliée dès que possible
  • si la prochaine dose est dans moins de 6 h: attendre la prochaine dose

Mode d'administration

• Chaque gélule doit être inhalée avec deux manoeuvres d'inspiration suivie d'apnée et doit être contrôlée afin de s'assurer qu'elle est vide
• Consulter les instructions d'inhalations de la notice patient